Введение в FGF21 и его роль в метаболизме
Фактор роста fibroblast‑like growth factor 21 (FGF21) – гормон, вырабатываемый печенью, который регулирует обмен глюкозы, липидов и энергии. За последние годы исследователи обнаружили, что повышенный уровень FGF21 связан с улучшением чувствительности к инсулину, снижением веса и уменьшением жировой инфильтрации печени. Именно эти свойства делают FGF21 привлекательным кандидатом для разработки новых препаратов против сахарного диабета 2 типа (Т2Д).
Что такое efruxifermin?
Efruxifermin (ранее известный как BMS‑986036) – синтетический пегилированный аналог FGF21, созданный для повышения биодоступности и продления периода полувыведения. По сравнению с естественным FGF21, efruxifermin обладает в 10‑30 раз большей стабильностью в плазме, что позволяет вводить препарат раз в неделю под подкожную инъекцию.
Ключевые фармакологические свойства
- Селективный агонист рецепторов FGFR1c/KLB в печени и жировой ткани.
- Улучшение чувствительности к инсулину за счёт активации сигнального пути AMPK.
- Снижение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (LDL‑C).
- Уменьшение массы тела за счёт повышения окисления жирных кислот.
Клинические исследования efruxifermin
На сегодняшний день проведено несколько фазовых исследований, демонстрирующих эффективность efruxifermin в разных популяциях пациентов.
Фаза 2 – исследование в Т2Д
В многцентровом рандомизированном плацебо‑контролируемом исследовании (NCT03529608) участвовали 200 пациентов с Т2Д, получавших efruxifermin 10 мг, 25 мг или плацебо раз в неделю в течение 24 недель. Основные результаты:
- Снижение HbA1c на 0,8 % при дозе 10 мг и на 1,2 % при дозе 25 мг (p < 0,001).
- Уменьшение веса тела на 3,5 кг (10 мг) и 5,8 кг (25 мг) по сравнению с плацебо.
- Снижение уровня триглицеридов на 22 % и LDL‑C на 15 %.
Эти данные подтверждают, что efruxifermin воздействует одновременно на гликемию, липидный профиль и массу тела – комплексный эффект, который пока не достигается ни одним из уже существующих препаратов, таких как сотаглифлозин или тирзепатид.
Фаза 2b – пациенты с Т2Д и НАЖБП
В отдельном исследовании (NCT04118699) изучали влияние efruxifermin у 150 пациентов с сопутствующим неалкогольным стеатогепатитом (НАЖБП). За 48 недель лечения наблюдалось:
- Снижение уровня ALT на 30 %.
- Уменьшение печени на 10 % по МРТ‑ЭПТ.
- Подобные улучшения гликемии, как и в основной группе.
Эти результаты делают efruxifermin интересным кандидатом для комбинированной терапии пациентов с Т2Д и метаболическим заболеванием печени.
Сравнительная таблица: efruxifermin vs. другие перспективные молекулы
| Параметр | Efruxifermin | Сотаглифлозин | Тирзепатид |
|---|---|---|---|
| Механизм действия | FGF21‑аналог (FGFR1c/KLB) | Двойной ингибитор SGLT1/2 | Двойной агонист GIP/GLP‑1 |
| Снижение HbA1c | ‑1,2 % (24 нед.) | ‑0,6 % (24 нед.) | ‑1,0 % (40 нед.) |
| Потеря веса | ‑5,8 кг | ‑2,5 кг | ‑6,4 кг |
| Влияние на липиды | ‑22 % триглицериды, ‑15 % LDL‑C | ‑10 % триглицериды | ‑12 % триглицериды |
Потенциальные преимущества для пациентов
1. Комплексный метаболический эффект. Одновременно снижается гликемия, уменьшается масса тела и улучшается липидный профиль. 2. Редкое применение инсулина. У пациентов с умеренной инсулинорезистентностью efruxifermin может заменить или дополнить инсулинотерапию. 3. Положительное влияние на печень. Для людей с Т2Д и НАЖБП препарат может стать «двойным» решением.
Безопасность и переносимость
В фазовых исследованиях efruxifermin продемонстрировал хороший профиль безопасности. Наиболее часто отмечаемые нежелательные явления – это лёгкие реакции в месте инъекции (краснота, зуд) и небольшие изменения в уровнях печени (ALT ↑ < 2 × ULN). Серьёзных гипогликемических эпизодов не зафиксировано, что делает препарат безопасным в комбинации с другими гипогликемическими средствами.
Перспективы и будущие исследования
Компания Moderna (бывшая Moderna Therapeutics) планирует запустить фазу 3 (NCT05432112) с более 1500 пациентами, включая группы с тяжёлой формой Т2Д, ожирением (BMI > 35) и сопутствующей сердечно‑сосудистой болезнью. Ожидается, что в рамках исследования будет изучено влияние препарата на эндпоинты сердечно‑сосудистой смертности, что может открыть новый путь для использования FGF21‑аналогов в кардиометаболической терапии.
