Глюкокиназа‑активаторы (ГКА) находятся в центре внимания исследователей как потенциальные препараты для снижения уровня глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа. В первой части статьи мы разберём, как работают эти молекулы, а во второй — рассмотрим текущие клинические данные и перспективы их применения.
Что такое глюкокиназа и почему её активация важна?
Глюкокиназа (ГК) – фермент, отвечающий за фосфорилирование глюкозы в печени и β‑клетках поджелудочной железы. При повышении активности ГК ускоряется захват глюкозы, что способствует снижению постпрандиальной гипергликемии. У людей с Т2Д часто наблюдается сниженная чувствительность к инсулину, а уровень активности ГК может быть недостаточным. Активация глюкокиназы потенциально восстанавливает физиологический контроль над глюкозой без риска гипогликемии.
Механизм действия глюкокиназа‑активаторов
ГКА связываются с allosteric‑сайтом глюкокиназы, повышая её аффинитет к глюкозе. В результате:
- Увеличивается скорость ферментативного превращения глюкозы в глюкозо‑6‑фосфат;
- Повышается гликогенез в печени, что снижает постпрандиальную глюкозу;
- Структурно усиливается секреция инсулина в β‑клетках, но только при наличии глюкозы, что минимизирует риск гипогликемии.
Таким образом, ГКА действуют как «умный» регулятор глюкозы, усиливая её утилизацию только при повышенных концентрациях.
Ключевые препараты‑кандидаты
Дорзаглиатин (PXL770)
Дорзаглиатин – первый в мире препарат, прошедший фазу III в Китае и Японии. В исследованиях Phase II показал среднее снижение HbA1c на 0,8 % за 12 недель при дозе 75 мг/сутки. Кроме снижения гликемии, у пациентов наблюдалось улучшение липидного профиля и снижение уровня ALT, что свидетельствует о потенциальных печёночных преимуществах.
ТТП399 (PF‑04991532)
ТТП399 – молекула из серии «мощных» ГКА, разработанная компанией Pfizer. В фазе IIa (NCT03837815) препарат привёл к снижению FPG на 30 мг/дл и HbA1c на 1,1 % за 24 недели. Препарат отличается длительным периодом полувыведения, позволяя принимать его один раз в сутки.
Другие перспективные молекулы
- ГК‑активатор «MK‑0948» – исследуется в комбинации с СГЛТ2‑ингибиторами;
- «AZD1656» – показывает благоприятный профиль безопасности в группе пациентов с ранним Т2Д;
- «TTP273» – комбинирует глюкокиназный эффект с умеренной активацией PPARγ.
Клинические результаты и сравнение с другими классами
Таблица сравнивает основные параметры эффективности ГКА и уже одобренных препаратов (GLP‑1‑агонисты, SGLT2‑ингибиторы).
| Препарат | Снижение HbA1c | Снижение FPG | Риск гипогликемии |
|---|---|---|---|
| Дорзаглиатин | ‑0,8 % | ‑30 мг/дл | Низкий |
| Тирзепатид | ‑1,2 % | ‑45 мг/дл | Средний |
| Сотаглифлозин | ‑0,9 % | ‑35 мг/дл | Низкий |
ГКА демонстрируют сравнимое снижение HbA1c с двойными агонистами, но их главное преимущество – минимальный риск гипогликемии и отсутствие необходимости в инъекциях.
Безопасность и побочные эффекты
В большинстве исследований ГКА проявляли хорошую переносимость. Наиболее часто регистрировались:
- Лёгкие желудочно‑кишечные расстройства (тошнота, диарея) – ≤10 %;
- Повышение уровня трансаминаз – наблюдалось в 5 % пациентов, обычно без клинической значимости;
- Небольшие изменения в липидном профиле, преимущественно повышение HDL.
Гипогликемия не фиксировалась даже при совместном применении с метформином, что подтверждает «глюкозозависимый» механизм действия.
Перспективы комбинированной терапии
Исследователи активно изучают синергетический эффект ГКА с другими препаратами:
- СГЛТ2‑ингибиторы – совместное снижение глюкозы и улучшение функции почек;
- GLP‑1‑агонисты – потенциальное усиление секреции инсулина и снижение веса;
- SGLT1/2‑ингибиторы – комбинирование механизмов в кишечнике и почках.
Комбинации уже находятся в фазе II/III, и первые результаты обещают более глубокий контроль гликемии без увеличения побочных эффектов.
Важно: Прежде чем рассматривать любой препарат, включая глюкокиназа‑активаторы, обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Кому могут быть полезны глюкокиназа‑активаторы?
ГКА могут стать оптимальным выбором для пациентов, которым необходима:
- Снижение HbA1c без риска гипогликемии;
- Оральный препарат вместо инъекций;
- Поддержка функции печени при сопутствующей жировой болезнью;
- Комбинация с метформином при недостаточном контроле.
Тем не менее, окончательное решение о назначении должно базироваться на индивидуальном анамнезе и результатах лабораторных исследований.
Заключение
Глюкокиназа‑активаторы представляют собой новую молекулярную перспективу в терапии диабета 2 типа. Их уникальный механизм обеспечивает эффективное снижение глюкозы без риска гипогликемии, а текущие клинические данные подтверждают безопасность и потенциал для комбинированного применения. Ожидается, что в ближайшие годы появятся новые препараты и комбинации, которые смогут расширить арсенал врачей в борьбе с Т2Д.
